防止侵害專利權行為
智慧財產及商業法院民事判決
112年度民專訴字第33號
原 告 Bayer HealthCare LLC(拜耳保健有限責任公司)
法定代理人 Aseem Mehta
訴訟代理人 陳和貴律師
楊益昇律師
陳柔潔專利師
被 告 台灣山德士藥業股份有限公司
(即台灣諾華股份有限公司之訴訟承當人)
法定代理人 許勝維
訴訟代理人 翁雅欣律師
蘇怡佳律師
陳豫宛
上列當事人間請求防止侵害專利權行為事件,本院於民國113年1
0月14日言詞辯論終結,判決如下:
主 文
原告之訴及假執行之聲請均駁回。
訴訟費用由原告負擔。
事實及理由
甲、程序方面:
一、依現行智慧財產案件審理法(民國112年1月12日修正、同年
8月30日施行)第75條第1項前段規定:本法112年1月12日修
正之條文施行前,已繫屬於法院之智慧財產民事事件,適用
本法修正施行前之規定。本件係智慧財產案件審理法修正施
行前繫屬於本院,應適用修正前之規定,合先敘明。
二、按民事訴訟法第254條第1項、第2項前段規定,訴訟繫屬中
為訴訟標的之法律關係,雖移轉於第三人,於訴訟無影響。
前項情形,第三人經兩造同意,得聲請代移轉之當事人承當
訴訟。本件訴訟繫屬中,被告台灣諾華股份有限公司(下稱
台灣諾華公司)、台灣山德士藥業股份有限公司(下稱台灣
山德士公司)具狀陳報,該二公司分別所屬之諾華(Novarti
s)集團與山德士(Sandoz)集團已完成全球拆分事宜,台灣
諾華公司已於113年3月13日移轉「索拿癌膜衣錠200毫克(So
rafenib Film-coated Tablets 200mg)」(下稱系爭藥品)藥
品許可證,變更登記予台灣山德士公司,並於113年4月25日
終止授權台灣諾華公司輸入系爭藥品(見本院卷二第263-26
5頁、第309-313頁),故依法聲請由台灣山德士公司承當本
件訴訟,原告亦表示同意(見本院卷二第321頁),經核並
無不合,應予准許。
三、按訴狀送達後,原告不得將原訴變更或追加他訴,但被告同
意者,擴張或減縮應受判決事項之聲明,或不甚礙被告之防
禦及訴訟之終結者,不在此限,民事訴訟法第255條第1項第
1、3、7款定有明文。本件原告起訴時,訴之聲明第一項原
為:「被告不得直接或間接、自行或委請他人製造、為販賣
之要約、販賣、使用或進口『Sorafenib Film-coated Table
ts 200mg』之藥品其他侵害原告所有之中華民國第I382016號
及第I324928號發明專利之產品」(見本院卷一第13頁)。
嗣以113年10月14日民事訴之聲明變更暨準備四狀變更聲明
為:「被告不得直接或間接、自行或委請他人製造、為販賣
之要約、販賣、使用或進口『索拿癌膜衣錠200毫克』(英文
品名:Sorafenib Sandoz Film-coated Tablets 200mg)藥
品」(見限閱卷第5頁),核屬減縮訴之聲明,且無礙被告
之防禦及訴訟之終結,並經被告於113年10月14日言詞辯論
期日表示同意(見本院卷四第7頁),依上開規定,應予准
許。又原告起訴時主張,系爭藥品侵害其所有中華民國發明
第I382016號專利「甲苯磺酸鹽之熱力學穩定形式」(下稱
系爭專利1)請求項1至15,第I324928號專利「用於治療癌
症之醫藥組成物」(下稱系爭專利2)請求項1至11,嗣於上
開書狀表明僅主張侵害系爭專利1請求項1、7、9及系爭專利
2請求項1、11,屬攻擊防禦方法之減縮而非訴之變更,本院
僅就減縮後之請求項予以審究,先予敘明。
乙、實體方面:
壹、原告主張略以:
原告為系爭專利1、2之專利權人,第三人台灣拜耳股份有限
公司(下稱台灣拜耳公司)業於登載專利資訊期限內,依法
就其進口販售且取得許可證之衛署藥輸字第024727號「蕾莎
瓦膜衣錠200毫克Nexavar film-coated tablets 200mg」藥
品(屬藥事法所定義之新藥,下稱專利藥品)登載系爭專利
相關專利資訊。台灣諾華公向衛生福利部食品藥物管理署(
下稱食藥署)申請學名藥查驗登記之系爭藥品(嗣變更申請
人為台灣山德士公司),並依藥事法第48條之12通知原告代
理人及訴外人台灣拜耳公司,同時依藥事法第48條之9第4款
聲明,專利藥品所對應之專利即系爭專利應予撤銷。查系爭
藥品已落入系爭專利1請求項1、7、9,侵害系爭專利2請求
項1、11之專利權範圍,構成侵權。又原告可預見被告於取
得許可證後得製造、為販賣之要約、販售,使用或進口系爭
藥品,有侵權之虞,爰依專利法第96條第1項規定,請求被
告排除侵害。並聲明:㈠被告不得直接或間接、自行或委請
他人製造、為販賣之要約、販賣、使用或進口「索拿癌膜衣
錠200毫克」(英文品名:Sorafenib Sandoz Film-coated
Tablets 200mg)藥品。㈡願以現金或同額之可轉讓定期存單
供擔保,請准宣告假執行。
貳、被告答辯略以:
一、被告申請藥品之查驗登記,應屬依藥事法規定從事藥物查驗
登記許可之相關必要行為,故依照專利法第60條規定,不受
專利權效力所及。原告並未主張或舉證被告有任何製造、為
販賣之要約、販賣、使用或為上述目的而進口系爭藥品之行
為,且申請藥品之查驗登記,也不該當於上開行為,被告請
求被告「不得直接或間接、自行或委請他人製造、為販賣之
要約、販賣、使用或進口」系爭藥品,顯然欠缺權利保護之
必要,依其所訴之事實,在法律上顯無理由。
二、新藥登載專利之專利權人依專利法第60條之1規定,起訴請
求除去或防止侵害,應限於藥事法第48條之13第1項所定期
間,原告提起本件訴訟,已逾接獲通知之次日起45日之期間
,原告並無提起本件訴訟之權。
三、系爭專利1請求項1、7、9、及系爭專利2請求項1、11不具進
步性,有無效事由,原告不得對被告主張權利,且系爭藥品
並未落入系爭專利1請求項1、7、9及系爭專利2請求項1、11
之申請專利範圍,未侵害系爭專利1、2,原告之訴並無理由
。並聲明:原告之訴駁回。如受不利判決,願供擔保請准宣
告免為假執行。
參、兩造不爭執事實及主要爭點:
一、兩造不爭執事實:
㈠原告為系爭專利1、2之專利權人,專利權期間分別為102年1
月11日起至114年9月27日止、99年5月21日起至115年3月5日
止。
㈡被告以專利藥品為對照新藥,向食藥署就系爭藥品申請學名藥
查驗登記,且於112年2月4日發文通知原告代理人劉君怡、台
灣拜耳公司系爭藥品未侵害系爭專利1、2,且系爭專利1、2
有得撤銷事由(原證5)。
二、主要爭點:
㈠系爭專利1、2是否有得撤銷事由?
⒈乙證1、2之組合、乙證1、3之組合、乙證1、11之組合、乙
證1、12之組合或乙證1、11、13之組合是否足以證明系爭
專利1請求項1不具進步性?
⒉乙證1、3,乙證1、11,乙證1、12之組合是否足以證明系
爭專利1請求項7、9不具進步性?
⒊乙證1、9,乙證1、9、14,乙證1、9、15,乙證1、9、16
之組合是否足以證明系爭專利2請求項1不具進步性?
⒋乙證1、9,乙證1、8、9之組合是否足以證明系爭專利2請
求項11不具進步性?
㈡系爭藥品是否落入系爭專利1請求項1、7、9及系爭專利2請求
項1、11之申請專利範圍?
㈢原告依專利法第96條第1項規定,請求被告防止侵害,有無理
由?
肆、本院之判斷:
一、被告雖主張,原告提起本件訴訟已逾藥事法第48條之13第1
項所定自接獲通知之次日起四十五日內提起之期間,不得依
據專利法第60條之1規定提起本訴云云。惟按,專利法第60
條之1第1項規定:「藥品許可證申請人就新藥藥品許可證所
有人已核准新藥所登載之專利權,依藥事法第48條之9第4款
規定為聲明者,專利權人於接獲通知後,得依第96條第1項
規定,請求除去或防止侵害」。藥事法第48條之9第4款規定
:「學名藥藥品許可證申請人,應於申請藥品許可證時,就
新藥藥品許可證所有人已核准新藥所登載之專利權,向中央
衛生主管機關為下列各款情事之一之聲明:四、該新藥對應
之專利權應撤銷,或申請藥品許可證之學名藥未侵害該新藥
對應之專利權」。同法第48條之12規定:「學名藥藥品許可
證申請案涉及第48條之9第4款之聲明者,申請人應自中央衛
生主管機關就藥品許可證申請資料齊備通知送達之次日起二
十日內,以書面通知新藥藥品許可證所有人及中央衛生主管
機關;新藥藥品許可證所有人與所登載之專利權人、專屬被
授權人不同者,應一併通知之」。同法第48條之13第1項、
第2項規定:「專利權人或專屬被授權人接獲前條第一項通
知後,擬就其已登載之專利權提起侵權訴訟者,應自接獲通
知之次日起45日內提起之,並通知中央衛生主管機關。中央
衛生主管機關應自新藥藥品許可證所有人接獲前條第一項通
知之次日起12個月內,暫停核發藥品許可證。但有下列情事
之一,經審查符合本法規定者,得核發藥品許可證:一、專
利權人或專屬被授權人接獲前條第一項通知後,未於45日內
提起侵權訴訟。…」。依上開專利法第60條之1第1項條規定
,學名藥藥品許可證申請人依藥事法第48條之9第4款規定為
聲明,並通知專利權人,專利權人於接獲通知後,即得依專
利法第96條第1項規定請求除去或防止侵害,並未限定須於
接獲通知之日起45日起訴始為合法。惟專利權人如於接獲通
知之次日起45日內提起排除或防止侵害訴訟者,依藥事法第
48條之13第2項規定,食藥署應暫停核發藥品許可證12個月
,換言之,藥事法第48條之13第1項所定提起訴訟之45日期
間僅與食藥署是否暫停核發學名藥藥品許可證有關,並非原
告提起排除或防止侵害訴訟之合法要件,原告不論是否在接
獲學名藥申請人通知之次日起45日內提起本訴,均屬合法,
被告之主張,不足採信。
二、系爭專利之技術分析:
㈠系爭專利1技術内容:
⒈本發明係提供一種呈多晶型I之式(I)化合物。本發明呈穩
定多晶型I之式(I)化合物的用途確保可預防另一多晶型之
非所需轉換及式(I)化合物性質,例如溶解度或生物可利
用性之相關變化。此增加含式(I)化合物製劑之安全性及
品質並降低病患的危險性。相較於多晶型II、多晶型III
、乙醇及甲醇劑合物,式(I)化合物之多晶型I具有清晰可
辨之X-射線繞射圖、IR光譜圖、FIR光譜圖及拉曼光譜圖(
圖2-6)。呈多晶型I之式(I)化合物係在223-231℃下熔化分
解並因此可與多晶型II(轉換點194℃)及多晶型III(熔點1
87-190℃)明確區分。不像這些無溶劑形式,式(I)化合物
之乙醇溶劑合物及式(I)化合物之甲醇溶劑合物在熱重量
分析(TGA)中分別損失6.7%與4.8%之質量(圖1)。本發明呈
多晶型I之式(I)化合物係以高純度用於醫藥調配物中。因
穩定性之故,醫藥組合物包含主要呈多晶型I之式(I)化合
物及少量比例之另一形式,例如式(l)化合物之另一多晶
型或其溶劑合物。相較於該組合物中式(I)化合物之總存
在量,該醫藥組合物最好包含超過90重量%,較佳係超過9
5重量%呈多晶型I之式(I)化合物。(參系爭專利1說明書第
7-8頁發明内容)
⒉系爭專利1主要圖式如附圖所示。
⒊系爭專利1申請專利範圍分析:
系爭專利1申請專利範圍共計15項,其中請求項1、4、6、
7、9、14為獨立項,其餘均為附屬項。原告主張受侵害之
請求項為請求項1、7、9,其内容如下:
請求項1:
一種呈多晶型I之式(I)化合物,
其於X-射線繞射中顯示一最高峰之2Theta角為4.4,13.2
,14.8,16.7,17.9,20.1,20.5,20.8,21.5及22.9。
請求項7:
一種如申請專利範圍第1項之呈多晶型I之式(I)化合物
在製備用於治療疾病之醫藥組成物方面之用途,其中該
等疾病之特徵為不正常血管生成或通透性增加程序、骨
髓疾病、癌或致癌細胞生長。
請求項9:
一種醫藥組成物,其主要包含相對於該組成物中式(I)
化合物總存在量之超過90重量%的申請專利範圍第1項之
呈多晶型I之式(I)化合物,及一或多種惰性、無毒、醫
藥上適合的賦形劑。
㈡系爭專利2技術内容:
⒈本發明係關於包括高濃度式(I)化合物及至少一種製藥上可
接受之賦形劑的醫藥組成物,該組成物於治療過度增生性
疾病,例如,癌症的用途,其可用作為單一試劑或與其他
抗癌治療法組合,及關於製備該組成物的方法。
⒉系爭專利2申請專利範圍分析:
系爭專利2申請專利範圍共計11項,其中請求項1、11為獨
立項,其餘均為附屬項。原告主張受侵害之請求項為請求
項1、11,其内容如下:
請求項1:
一種用於治療哺乳類過度增生性病包括癌症之醫藥組成
物,其係一包含作為活性試劑之以該組成物之重量計為
至少55%部分之4﹛4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-
苯氧基}吡啶-2-羧酸甲醯胺之對甲苯磺酸鹽及至少一種
選自於填充物、崩散劑、黏合劑、潤滑劑及表面活性劑
所組成群組之醫藥上可接受的賦形劑之錠劑。
請求項11:
一種使用如申請專利範圍第1至10項中任一項之醫藥組
成物於製造供治療哺乳類之過度增生性疾病,包括癌症
之藥物的用途。
三、專利有效性之判斷及證據:
㈠系爭專利1於94年9月28日提出申請,優先權日為93年9月29日
,經經濟部智慧財產局(下稱智慧局)於101年9月20日審定
,並於102年1月11日公告,故其是否有應撤銷之原因,應以
系爭專利1核准審定時所適用之99年8月25日修正公布、99年
9月12日施行之專利法(下稱99年專利法)為斷。
㈡系爭專利2於95年3月6日提出申請,優先權日為94年3月7日,
經智慧局於99年2月6日審定,並於99年5月21日公告,故其
是否有應撤銷之原因,應以系爭專利2核准審定時所適用之9
2年2月6日修正公布、93年7月1日施行之專利法(下稱93年專
利法)為斷。
㈢按99年專利法第22條第4項規定:「發明雖無第一項所列情事
,但為其所屬技術領域中具有通常知識者依申請前之先前技
術所能輕易完成時,仍不得依本法申請取得發明專利。」93
年專利法第22條第4項規定亦同,故系爭專利1、2之發明是
否具有進步性,應以該發明所屬技術領域中具有通常知識者
依申請前之先前技術能否輕易完成該發明為斷。
㈣依系爭專利1、2核准時適用之93年版專利審查基準第二篇第
三章專利要件3.2「進步性」之概念揭露「雖然申請專利之
發明與先前技術有差異,但該發明之整體係該發明所屬技術
領域中具有通常知識者依申請前之先前技術所能輕易完成時
,稱該發明不具進步性」,又3.2.3「輕易完成與顯而易知
」揭露「該發明所屬技術領域中具有通常知識者依據一份或
多份引證文件中揭露之先前技術,並參酌申請時的通常知識
,而能將該先前技術以轉用、置換、改變或組合等方式完成
申請專利之發明者,該發明之整體即屬顯而易知,應認定為
能輕易完成之發明。顯而易知,指該發明所屬技術領域中具
有通常知識者以先前技術為基礎,經邏輯分析、推理或試驗
即能預期申請專利之發明者。顯而易知與能輕易完成為同一
概念」,是以,判斷被告主張之證據或其證據組合是否足以
證明系爭專利1不具進步性,應考量該發明所屬技術領域中
具有通常知識者以該證據或證據組合為基礎,參酌申請時的
通常知識,經邏輯分析、推理或試驗是否即能預期或輕易完
成申請專利之發明者。又依93年版專利審查基準3.4.2.1發
明具有「無法預期的功效包含產生新的性質或在數量上的顯
著變化。若申請專利之發明對照先前技術具有無法預期的功
效,而其係請求項界定該發明之技術特徵所導致時,該無法
預期的功效得佐證該發明並非能輕易完成」,因此,判斷系
爭專利對照先前技術是否具有無法預期的功效時,應先確認
該功效確實為請求項界定該發明之技術特徵所導致,始得將
該功效納入是否為無法預期功效的考量。
㈤系爭專利之有效性證據如下:
⒈乙證1係2003年8月21日公開之WO03/068228A1「Arylureasw
ith angiogenesis inhibitory activity」專利案,其公
開日早於系爭專利1、系爭專利2之優先權日,可為前述系
爭專利之先前技術。乙證1揭露關於芳基脲化合物用於治
療血管內皮生長因子(VEGF)訊號傳遞所介導之疾病,例
如治療腫瘤之用途(參該證據摘要)。
⒉乙證2為1995年7月Byrn等人發表之「Pharmaceutical Soli
ds:A Strategic Approach to Regulatory Consideratio
n」文獻,其內容係多個世界級大藥廠參與貢獻而發表之
文獻,該等大藥廠尚包括默克公司、輝瑞公司、葛蘭素史
克爾公司等,該文獻之公開日早於系爭專利1之優先權日
,可為系爭專利1之先前技術。乙證2揭露關於控制藥物活
性物質晶型之重要性,且揭露控制藥物活性物質晶型係藥
物查驗登記申請者之責任,假如生物可利用性受到影響,
則需驗證該控制晶型方法是否適當(參該證據第945頁左
欄第5-10行揭露)。
⒊乙證3係1969年8月Haleblian及McCrone發表之「Pharmaceu
tical Applications of Polymorphism」文獻,其公開日
早於系爭專利1之優先權日,可為系爭專利1之先前技術。
乙證3揭露物理性穩定劑型之製備(水性載劑):由於使
用藥物的錯誤晶型,就可能發生從亞穩態晶型的相變。這
會產生例如晶體生長、結塊;許多情況下,同一化合物的
多種不同晶型相態會具有不同的化學穩定性…在考量化學
穩定性的情況下,顯然需仔細控制化學製程,以確保所需
的多晶型物(參該證據第912頁左欄倒數第1-17行;第913
頁右欄倒數第2、3段)。
⒋乙證8係1989年Lieberman等人所著之「Pharmacutical Dos
age Forms:Tablets,Volume1,Second edition」書籍,其
公開日早於系爭專利2之優先權日,可為系爭專利2之先前
技術。乙證8係關於藥物錠劑劑型之教科書,其第23頁第2
段記載「當(藥物)溶離速率低時,可尋求增強其之手段
。藥物缺乏溶解較佳之物理或化學型態時,降低粒徑係被
普遍採用的例行手段」(參該證據第23頁)。
⒌乙證9係2002年Ritschel等人所著之「Die Tablette」書籍
,其公開日早於系爭專利2之優先權日,可為系爭專利2之
先前技術。乙證9第65頁表2/1建議活性試劑的各種劑量對
應所需錠劑之總重錠劑尺寸,特別如:當活性試劑的劑量
為150至250 mg,需要錠劑總重量為180-280 mg,錠劑直
徑為9 mm,經換算活性劑量得重量比約為(150/180×100=
83.3%,250/280×100=89.3%)83.3%至89.3%(參該證據第
65頁)。
⒍乙證11係1989年Bavin發表之「Polymorphism in Process
Development」文獻,其公開日早於系爭專利1之優先權日
,可為系爭專利1之先前技術。乙證11第527頁左欄第3段
第6-10行揭露「多晶型物具有不同的晶格能量、熔點、熔
化熱、溶解度及溶離率。在密度、硬度方面也可預期存有
差異。這對製藥業有明顯影響…」,又乙證11第528頁右欄
完整段落第1-6行揭露「需要鑑別出熱力學穩定之多晶型
物,如果化合物具有互變轉換異構型,則會有兩個或更多
的穩定多晶型和轉變溫度。其可被簡單的技術鑑別出來,
例如,在不同溫度下攪拌或震盪過量的固體」(參該證據
第527-528頁)。
⒎乙證12係1997年Grunenberg發表之「Polymorphie und The
rmische Analyse pharmazeutischer Wirkstoffe」文獻
,其公開日早於系爭專利1之優先權日,可為系爭專利1之
先前技術。乙證12揭露「多晶型化合物的變體可以展現出
多種不同化學物理性質,表1統整一些重要分類標準。特
別值得注意得是變體相異的溶解度,因而影響藥物的生物
利用度。其他特質則影響配方生產,其特質包含晶體習性
(流動性)、晶體硬度和密度(研磨)、熔點(栓劑熔融
性質)、溶解度(靜脈溶解)、熱力學穩定(晶體成長和
懸浮配方分解),因此必須臨床前階段確認多晶體成分的
物理化學性質。為了減少生物可利用度與製藥間之差異,
則需定義出具有利性質的變體,此類變體通常為在室溫下
熱力學穩定性的成分。」(參該證據第224至225頁之第2.
2節)。
⒏乙證13係1981年倪維驊譯「藥物多晶型-熱力學理論與應用
」文獻,其公開日早於系爭專利1之優先權日,可為系爭
專利1之先前技術。乙證13揭露不同晶型相對穩定性經驗
判別規則,其中列出一些判別規則,例如轉型熱規則、熔
化熱規則、密度規則和紅外線吸收規則(參該證據第30頁
)。
⒐乙證14係2002年Hotte等人發表之「BAY 43-9006:Early Cl
inical Data in Patients With Advanced Solid Malign
ancies」文獻,其公開日早於系爭專利2之優先權日,可
為系爭專利2之先前技術。乙證14揭露「本文介紹BAY 43-
9006應用在罹患晚期難治性實體瘤患者中的早期臨床數,
迄今已有超過60位患者接受過第一階段臨床試驗4項治療
,採用連續投藥方式,劑量範圍在每周50毫克一次到每天
200毫克兩次。」(參該證據摘要)。
⒑乙證15係未敘明之作者於2002年發表之「BAY-43-9006」文
獻,其公開日早於系爭專利2之優先權日,可為系爭專利2
之先前技術。乙證15第1144頁右欄【Clinical Studies】
段落第1-9行揭露針對罹患難治實質固態瘤(大腸直腸癌
、乳癌、腎癌、頭頸部癌、黑色素瘤等)患者進行一期臨
床試驗之劑量遞增研究,以判定口服Bay 43-9006(第1、
5、10、15和20天或第1、3、5、7、9、11、13、15、17、
19和21天每天50毫克一次,或為期三週每天投藥2次100、
200、300、4000、600、800毫克後,再休息一週)的最大
耐受量(MTD)、劑量限制毒性和藥物動力學(參該證據
第1144頁)。
⒒乙證16係2004年9月15日Ahmad等人發表之「Kinase Inhibi
tion With BAY 43-9006 in Renal Cell Carcinoma」文
獻,其公開日早於系爭專利2之優先權日,可為系爭專利2
之先前技術。乙證16摘要第1-9行揭露「Bay 43-9006是一
種口服抑制劑,適用於CRAF、野生型BRAF、突變型V599E
BRAF、血管內皮生長因子受體(VEGFR2、VEGFR3、mVEGFR
2)、FLT-3、血小板衍生生長因子受體、p38蛋白和其他
激酶中的c-kit基因。依照第一期臨床研究建議,採用每
天口服400毫克兩次Bay 43-9006當作第二期臨床研究之劑
量。一採用每天口服兩次400毫克Bay 43-9006研究中,罹
患腎細胞癌患者在第二期臨床試驗的結果特別令人感興趣
(參該證據摘要)。
四、系爭專利1請求項1、7、9是否具進步性?
㈠乙證1、2之組合、乙證1、3之組合、乙證1、11之組合、乙證
1、12之組合或乙證1、11、13之組合足以證明系爭專利1請
求項1不具進步性:
⒈乙證1係關於將芳基脲化合物(包含系爭專利1請求項1之式
(I)化合物)用於治療血管內皮生長因子(VEGF)訊號
傳遞所介導之疾病之專利申請案公開文獻,該證據說明書
第26頁第4-20行敘明其化合物可用以製作口服藥劑,具體
而言可為包含以該化合物作為活性成分及其他添加劑的錠
劑,該化合物可製成固體速釋劑型,故乙證1所欲解決問
題除了治療VEGF相關疾病之外,亦包含如何製備適合口服
藥劑之該化合物活性成分的固體形式,乙證2係關於藥物
固體特性之界定,乙證3關於多晶型之藥物應用,乙證11
係關於探討藥物產程開發的多晶型影響,乙證12係關於多
晶型及熱力學分析,乙證13係關於藥物多晶型-熱力學理
論與應用,由於前述證據均屬於醫藥技術領域之技術文獻
,且均涉及如何製備適合製藥之有效固體形式的實質相同
之所欲解決問題,且其功能或作用均為達成穩定之固體藥
品,是以,熟習該項技術者為提升乙證1所揭示化合物之
應用性,當會有動機組合乙證1及乙證2,或乙證1及乙證3
,或乙證1及乙證11,或乙證1及乙證12,或乙證1、乙證1
1及乙證13之技術內容,以將其製成固體形式之錠劑。
⒉乙證1及乙證2之組合足以證明系爭專利1請求項1不具進步
性:
⑴乙證1揭露關於芳基脲化合物用於治療血管內皮生長因子
(VEGF)訊號傳遞所介導之疾病,例如治療腫瘤之用途
(參乙證1摘要、說明書第17頁第11行等),乙證1請求
項22並揭露一種治療方法,該方法包含使用「N-(4-氯-
3-(三氟甲基)苯基)-N’-(4-(2-(N-甲基氨基甲醯基)-4-
吡啶氧基)苯基)甲苯磺酸脲酯」化合物治療該疾病(該
化合物即為系爭專利1請求項1所界定之式(I)化合物),
乙證1揭露內容與系爭專利1請求項1之差異在於,乙證1
並未揭露該多晶型I之式(I)化合物X-射線繞射中顯示特
定之最高峰2theta角度值。
⑵查系爭專利1之發明主要在於提供熱力學穩定之多晶型I
之式(I)化合物,以避免藥劑製造時產生非所需晶型
之轉換而導致影響溶解度或生物可利用性(說明書第7頁
第1、2段),又查乙證2第945頁左欄第5至10行揭露「關
於控制藥物活性物質晶型之重要性,且揭露控制藥物活
性物質晶型係藥物查驗登記申請者之責任,假如生物可
利用性受到影響,則需驗證該控制晶型方法是否適當」
,該證據第948頁右欄第1段第3至5行揭露「選出最穩定
晶型,可確保其不會轉化為其他晶型」,此外,乙證2
圖1並揭露活性成分研究決策圖說明監測與控制藥物活
性成分之多晶型的程序,首先可以利用不同再結晶方式
(使用不同溶劑、溫度、濃度及pH值)測試該活性成分
是否具有多晶型物,若有,經由上開再結晶方式可製備
眾多不同之多晶型物,其次測試其特性(如:物理與化
學穩定性、溶解度等)是否適合製備成藥物組合物;由
於乙證2具體揭示了關於控制藥物活性物質晶型之重要
性,且揭露控制藥物活性物質晶型係藥物查驗登記申請
者之責任等技術內容,且熟習該項技術者已知藥物活性
成分之多晶型現象係普遍存在的,故於參酌乙證2後當
會考量同一藥物活性成分之不同多晶型之不同物理化學
性質,可能導致穩定性、溶解度等特性差異,進而可能
影響原料藥與製劑之生產過程及藥物活性成分之生物可
利用性、生體相等性等因素,並能經再結晶試驗等方式
嘗試評估適當藥物活性成分多晶型特性,以利進行後續
吸收、分布、代謝及排泄評估與藥物製造生產,蓋因一
旦未重視藥物活性成分之多晶型現象課題,極可能嚴重
影響後端藥物之品質、安全性、有效性及可製造性;是
以,熟習該項技術者為提升乙證1之化合物的應用性(如
製成藥劑、申請查驗登記等),將會有合理動機將乙證2
揭露監測與控制藥物活性成分多晶型之相關技術內容運
用於乙證1所揭露之化合物,經一般例行性試驗(如再
結晶試驗等)而可輕易完成式(I)化合物之具有熱力
學穩定之多晶型I,並會使用常規的X射線粉末繞射進行
晶型檢驗而測得該多晶型I式(I)化合物之特徵角度數
值,故乙證1及乙證2之組合足以證明系爭專利1請求項1
不具進步性。
⒊乙證1及乙證3之組合足以證明系爭專利1請求項1不具進步
性:
⑴如前所述,乙證1揭露內容與系爭專利1請求項1之差異在
於,乙證1並未揭露該多晶型I之式(I)化合物X-射線繞
射中顯示特定之最高峰2theta角度值。
⑵另查乙證3第912頁左欄倒數第1至17行揭露關於「物理性
穩定劑型之製備(水性載劑),由於使用藥物的錯誤晶
型,就可能發生從亞穩態晶型的相變,這會產生例如晶
體生長、結塊」,該證據第913頁右欄倒數第2、3段(多
晶型與化學穩定性段落)揭露「許多情況下,同一化合
物的多種不同晶型相態會具有不同的化學穩定性,在考
量化學穩定性的情況下,顯然需仔細控制化學製程,以
確保所需的多晶型物」,乙證3第929頁左欄倒數第2段
結論並揭露「每個有機藥物可以存在不同的多晶型,並
且選擇合適的多晶型將決定藥物製劑是否化學或物理穩
定的,或者粉末是否能夠很好地壓片或無法壓片,或者
獲得藥物血液水準是否產生所需藥理反應的藥物治療水
準。因此,正如他們做熔點或其他物理特性研究,作為
處方前研究的部分,製藥公司是時候應該鑑別和研究每
個潛在新藥不同多晶型的穩定性。」由於熟習該項技術
者已知藥物活性成分之多晶型現象係普遍存在的,且不
同多晶型之物理化學性質差異可能產生影響原料藥、製
劑程序及藥物活性成分之生物可利用性、生體相等性等
之情事,故熟習該項技術者為提升乙證1之化合物的應
用性(如製成藥劑等),將會有合理動機將乙證3揭露相
關技術內容運用於乙證1所揭露之化合物,經一般例行
性試驗(如再結晶試驗等)而可輕易完成式(I)化合
物之具有熱力學穩定之多晶型I,並會使用常規的X射線
粉末繞射進行晶型檢驗而測得該多晶型I式(I)化合物
之特徵角度數值,故乙證1及乙證3之組合足以證明系爭
專利1請求項1不具進步性。
⒋乙證1及乙證11之組合足以證明系爭專利1請求項1不具進步
性:
⑴如前所述,乙證1揭露內容與系爭專利1請求項1之差異在
於,乙證1並未揭露該多晶型I之式(I)化合物X-射線繞
射中顯示特定之最高峰2theta角度值。
⑵查乙證11第527頁左欄第3段第6至10行揭露「多晶型物具
有不同的晶格能量、熔點、熔化熱、溶解度及溶離率。
在密度、硬度方面也可預期存有差異。這對製藥業有明
顯影響…」等語,又該證據第528頁右欄第2段第1至6行
揭露「需要鑑別出熱力學穩定之多晶型物,如果化合物
具有互變轉換異構型,則會有兩個或更多的穩定多晶型
和轉變溫度。其可被簡單的技術鑑別出來,例如,在不
同溫度下攪拌或震盪過量的固體」等語;由於熟習該項
技術者已知藥物活性成分之多晶型現象係普遍存在的,
且不同多晶型之物理化學性質差異可能產生影響原料藥
、製劑程序及藥物活性成分之生物可利用性、生體相等
性等之情事,故熟習該項技術者為提升乙證1之化合物
的應用性(如製成藥劑等),將會有合理動機將乙證11揭
露相關技術內容運用於乙證1所揭露之化合物,經一般
例行性試驗(如再結晶試驗等)而可輕易完成式(I)
化合物之具有熱力學穩定之多晶型I,並會使用常規的X
射線粉末繞射進行晶型檢驗而測得該多晶型I式(I)化
合物之特徵角度數值,故乙證1及乙證11之組合足以證
明系爭專利1請求項1不具進步性。
⒌乙證1及乙證12之組合足以證明系爭專利1請求項1不具進步
性:
⑴如前所述,乙證1揭露內容與系爭專利1請求項1之差異在
於,乙證1並未揭露該多晶型I之式(I)化合物X-射線繞
射中顯示特定之最高峰2theta角度值。
⑵查乙證12第224至225頁之第2.2節揭露「多晶型化合物的
變體可以展現出多種不同化學物理性質,表1統整一些
重要分類標準。特別值得注意的是變體相異的溶解度,
因而影響藥物的生物利用度。其他特質則影響配方生產
,其特質包含晶體習性(流動性)、晶體硬度和密度(
研磨)、熔點(栓劑熔融性質)、溶解度(靜脈溶解)
、熱力學穩定(晶體成長和懸浮配方分解),因此必須
臨床前階段確認多晶體成分的物理化學性質。為了減少
生物可利用度與製藥間之差異,則需定義出具有利性質
的變體,此類變體通常為在室溫下熱力學穩定性的成分
。」由於熟習該項技術者已知藥物活性成分之多晶型現
象係普遍存在的,且不同多晶型之物理化學性質差異可
能產生影響原料藥、製劑程序及藥物活性成分之生物可
利用性、生體相等性等之情事,故熟習該項技術者為提
升乙證1之化合物的應用性(如製成藥劑等),將會有合
理動機將乙證12揭露相關技術內容運用於乙證1所揭露
之化合物,經一般例行性試驗(如再結晶試驗等)而可
輕易完成式(I)化合物之具有熱力學穩定之多晶型I,
並會使用常規的X射線粉末繞射進行晶型檢驗而測得該
多晶型I式(I)化合物之特徵角度數值,故乙證1及乙
證12之組合足以證明系爭專利1請求項1不具進步性。
⒍乙證1、乙證11及乙證13之組合足以證明系爭專利1請求項1
不具進步性:
乙證1、乙證11之組合足以證明系爭專利1請求項1不具進
步性,已如前述,故乙證1、乙證11及乙證13之組合當亦
足以證明系爭專利1請求項1不具進步性。
⒎原告雖主張,通常知識者並無動機結合前述證據云云,惟
乙證1所欲解決的問題除了原告所稱之「尋找可用於治療
由VEGF誘導之訊息傳遞路徑介導之疾病的KDR抑制劑」以
外,由於乙證1第26頁第4至20行亦揭示化合物可製作為口
服藥劑,因此乙證1所欲解決的問題亦包含了「如何製備
適合口服藥劑的的化合物活性成分形式」,且前述證據均
屬醫藥技術領域,且均涉及如何製備適合製藥的有效形式
,所欲解決的問題相同,故熟習該項技術者自有組合動機
,且如前述,乙證1請求項22已具體揭露出「N-(4-氯-3-(
三氟甲基)苯基)-N’-(4-(2-(N-甲基氨基甲醯基)-4-吡啶
氧基)苯基)甲苯磺酸脲酯」化合物(即索拉非尼之對甲苯
磺酸鹽)之使用,由於乙證1為專利文獻且將該化合物記載
於一獨立項中單獨保護其治療方法之範圍,熟習該項技術
者可理解該化合物應為乙證1發明中具有較佳治療效果之
化合物,並理當會於乙證1所揭示者中優先選用該化合物
進行藥劑之研發,自不存在原告所稱之「乙證1完全沒有
教示或建議通常知識者『需要進一步去研究乙證1所揭示之
眾多化合物是否存在多晶型』」等情事,故原告之主張並
不可採。
⒏原告又主張,乙證1並未揭示如何製備索拉非尼之對甲苯磺
酸鹽(即系爭專利1請求項1之式I化合物),因此其並非
已知化合物,更無法推知其是否存在多晶型及其特性,又
索拉非尼之對甲苯磺酸鹽是美國FDA第一個批准的對甲苯
磺酸鹽藥物,顯見對甲苯磺酸鹽藥物極為罕見,故系爭專
利1請求項1並非可輕易完成(原告113年10月8日民事準備(
三)狀第8至13頁),惟查:
⑴一般核准之醫藥化合物專利的請求項常為「一種···化合
物及其鹽類,···」,其說明書通常僅記載化合物之製
造實施例而未記載該化合物鹽類之製造實施例,顯然就
該技術領域之通常知識者而言,只要依據說明書之記載
能製造出一化合物,即能以通常知識製備出該化合物之
鹽類,既然乙證1已然揭露索拉非尼之製備流程及該化
合物之對甲苯磺酸鹽,熟習該項技術者者當能以一般對
甲苯磺酸鹽之習知製備方法製造出索拉非尼之對甲苯磺
酸鹽,故尚難謂熟習該項技術者無法從乙證1得知如何
製造或使用索拉非尼之對甲苯磺酸鹽,此亦可由系爭專
利1說明書【先前技術】欄位中關於「式(I)化合物係根
據一般甲苯磺酸鹽之標準方法所製得」等記載得到佐證
(參系爭專利1說明書第6頁第7至8行),因此,熟習該項
技術者在閱讀乙證1後,當可利用習知技術製造出索拉
非尼之對甲苯磺酸鹽。
⑵在製得索拉非尼之對甲苯磺酸鹽後,熟習該項技術者可
以利用不同再結晶方式測試活性成分是否具多晶型,並
製備出多晶型物後,再測試其特性是否適合製備為藥物
組合物,此均為熟習該項技術者的例行性實驗可以完成
(例如,乙證2圖1揭露活性成分研究決策圖說明監測與
控制藥物活性成分之多晶型的程序),並非無法輕易完
成。
⑶FDA對於藥品上市的審查與專利審查實屬二事,二者所要
求之數據資料標準並不相同,FDA核准之對甲苯磺酸鹽
藥物相當稀少並不必然與其製備存在技術上困難相關,
雖然對甲苯磺酸鹽之使用未如鹽酸鹽、氯鹽、鈉鹽等藥
學上鹽類普遍,但是當遇到藥物製備成常見之鹽酸鹽、
氯鹽、鈉鹽等鹽類的安定性及溶解性不理想時,通常知
識者自有動機進一步測試其他習知鹽類包括對甲苯磺酸
鹽等,故通常知識者參酌乙證1欲選擇索拉非尼之對甲
苯磺酸鹽進行臨床前試驗之開發準備時,應可透過一般
試驗成功製得索拉非尼對甲苯磺酸鹽及其最穩定之多晶
型。
⒐原告另主張,系爭專利1請求項1之呈多晶型I之索拉非尼之
對甲苯磺酸鹽同時展現熱力學穩定性、機械應力穩定性以
及足夠之溶解度而具有無法預期之功效(原告113年10月8
日民事準備(三)狀第13至22頁),惟如前述,熟習該項技
術者已知藥物活性成分之多晶型現象係普遍存在的,而為
了製得有利於儲存、製備、運送等之穩定固態藥物,通常
知識者在藥品開發過程中自有動機嘗試去研究並取得最穩
定之藥物結晶型,此時當會同時考量藥物結晶型之熱力學
穩定性、機械應力穩定性、溶解度等性質,例如前述乙證
12第224至225頁之第2.2節已然揭露「…多晶型化合物的變
體可以展現出多種不同化學物理性質…特別值得注意的是
變體相異的溶解度,因而影響藥物的生物利用度。其他特
質則影響配方生產,其特質包含晶體習性(流動性)、晶
體硬度和密度(研磨)、熔點(栓劑熔融性質)、溶解度
(靜脈溶解)、熱力學穩定(晶體成長和懸浮配方分解)
,因此必須臨床前階段確認多晶體成分的物理化學性質…
」,因此,熟習該項技術者為提升乙證1之化合物的應用
性(如製成藥劑、申請查驗登記等),將會有動機將乙證2
、3、11、12或13所揭露與藥物多晶型相關之技術內容,
運用於乙證1所揭露之化合物,同時考量藥物結晶型之熱
力學穩定性、機械應力穩定性、溶解度等性質,經一般例
行性試驗即可輕易完成式(I)化合物之穩定型多晶型I,
並會使用常規的X射線粉末繞射進行晶型檢驗而測得該多
晶型I式(I)化合物之特徵角度數值,故原告所稱之系爭
專利1請求項1之呈多晶型I之式(I)化合物同時展現熱力學
穩定性、機械應力穩定性以及足夠之溶解度的特性並非無
法預期,原告之主張不足採信。
⒑原告另提出甲證21、甲證32、甲證33等證據,主張熱力學
穩定性為無法預期之功效、不能僅以多晶型篩檢係屬常規
測試為由而逕予否定系爭專利1請求項1具有進步性云云(
原告113年10月8日民事準備(三)狀第7、8、23、24頁),
惟查:
⑴甲證21為另案之智慧局舉發不成立處分書及經濟部訴願
決定書,原告引用其中之理由「將化合物進行結晶時,
篩選理想溶劑為一重要關鍵;若特定晶型之化合物具有
動力學與熱力學上穩定度效果,屬於無法預期功效」等
語,主張熱力學穩定性為無法預期之功效,然而個案具
體情形不同,尚難逕予比附援引,況且該案經上訴至本
院後雖仍維持該案所請化合物之結晶型單水合物的有效
性(本院111年度行專訴字第29號行政判決),惟該判決
係認為所請化合物之結晶型單水合物並非藥學開發過程
中可經一般例行性試驗獲得而具進步性,而非認為其因
具熱力學穩定性而有無法預期之功效,甚至從該判決第
16頁第19至22行「式(IV)化合物結晶單水合物於強酸
環境溶解度高(如:胃酸環境)及具有熱力學穩定,相
較於式(IV)化合物,非屬無法預期之功效」可知,其
明確指出熱力學穩定性非屬無法預期之功效,亦即甲證
21之論點並未為本院所認同,難謂有何拘束力,甲證21
尚不足以佐證系爭專利1請求項1具有進步性。
⑵甲證32為本院99年度行專訴字第148號行政判決,原告引
用該判決稱多晶型發明專利只要具有較佳的熱穩定性即
可認為具有無法預期之功效,惟查該判決之原告僅以「
單一引證」欲證明該案被舉發專利所請已知化合物之特
定多晶型不具進步性,而未結合其他引證如藥物多晶型
化合物製備、性質等相關先前技術以論述為何該特定多
晶型不具進步性,然而在本件中,被告係結合複數引證
並具體論述為何通常知識者可輕易完成具有熱力學穩定
之系爭專利1的多晶型I,兩案的情況顯然不同,原告尚
不能比附援引甲證32為有利之論據。
⑶甲證33為韓國最高法院對於晶型專利之進步性判斷標準
所表示之見解(非本件專利),原告引用其部分內容主
張系爭專利1請求項1具有進步性,惟查專利權採屬地主
義,各國專利法制不同,審查基準互異,原告亦難比附
援引,執為有利之論據。
㈡乙證1、3,乙證1、11,乙證1、12之組合足以證明系爭專
利1請求項7、9不具進步性:
⒈請求項7:
⑴系爭專利1請求項7之內容,已如前述。乙證1第4頁第1
段揭露「提供一種治療由VEGF誘導之訊號傳遞所介導
之疾病的方法,特別是治療異常的血管生成或通透性
增加程序等特徵之疾病的方法,該方法中包含投予式
(I)化合物」,第17頁第11行揭露「投予式(I)化合物
之治療方法,可用於治療腫瘤生長」,第18頁第5行
揭露「投予式(I)化合物之治療方法,可用於治療骨
髓增生不良症候群」,故熟習該項技術者當可理解乙
證1已揭露系爭專利1請求項7之醫藥用途。又查乙證1
請求項22中所揭露之「N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)
-N’-(4-(2-(N-甲基氨基甲醯基)-4-吡啶氧基)苯基)
甲苯磺酸脲酯」相同於系爭專利1請求項7之式(I)化
合物,然未揭露該式(I)化合物多晶型,惟如前述,
熟習該項技術者基於乙證1及乙證3之組合可輕易完成
多晶型I式(I)化合物,且可合理預期多晶型I式(I)化
合物具有與式(I)化合物相同之療效,綜上,乙證1及
乙證3之組合足以證明系爭專利1請求項7不具進步性
。
⑵由於乙證1已揭露系爭專利1請求項7之醫藥用途,且乙
證1及乙證11,乙證1及乙證12之組合可輕易完成多晶
型I式(I)化合物,因此,乙證1及乙證11,乙證1及乙
證12之組合亦足以證明系爭專利1請求項7不具進步性
。
⒉請求項9:
⑴系爭專利1請求項9之內容,已如前述。乙證1請求項22
中所揭露之「N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N’-(4-(
2-(N-甲基氨基甲醯基)-4-吡啶氧基)苯基)甲苯磺酸
脲酯」相同於系爭專利1請求項9之式(I)化合物,又
乙證1第15頁揭露「本發明亦關於一種藉由投予本發
明之化合物或其醫藥組成物而治療或預防血管增生症
狀等疾病之方法」,乙證1第26頁第4至10行揭露「用
於口服之醫藥組成物可藉所屬領域中任何已知方法製
備…含有活性成分之錠劑可與無毒且藥學上可接受的
賦形劑混合」,是以,乙證1與系爭專利1請求項9之
差異在於,乙證1並未揭露式(I)化合物多晶型I及醫
藥組成物中多晶型I式(I)化合物總存在量須超過90%
,如同前述,熟習該項技術者可理解製藥業者考量所
製造之藥物品質及該藥物活性成分於人體內之吸收、
分布等因素,自然會選擇熱力學穩定之多晶型,以避
免於製造過程中不同晶型相互轉換影響藥物品質,甚
至於因溶解度改變對於人體內之吸收與分布而造成不
利作用,故一旦選擇熱力學穩定之多晶型,當然有合
理動機使用純度高之該熱力學穩定之多晶型(排除不
純物,或其他不穩定之多晶型物),以期該藥物活性
成分原料維持應有之品質從而發揮治療效果,因此,
就「醫藥組成物中多晶型I式(I)化合物總存在量須超
過90%」之技術特徵而言,亦為熟習該項技術者可經
一般例行性試驗而可輕易完成,綜上,乙證1及乙證3
之組合足以證明系爭專利1請求項9不具進步性。
⑵如前所述,由於乙證1與系爭專利1請求項9之差異在於
,乙證1並未揭露式(I)化合物多晶型I及醫藥組成物中
多晶型I式(I)化合物總存在量須超過90%,又如前述,
由於熟習該項技術者基於乙證1、乙證11及乙證1、乙
證12之組合可輕易完成多晶型I式(I)化合物,且熟習
該項技術者會有合理動機使用純度高之多晶型I式(I)
化合物,以維持藥物品質及病患用藥安全,故同前述
之理,系爭專利1請求項9之發明亦應為熟習該項技術
者基於前述證據之組合經一般例行性試驗而可輕易完
成,綜上,乙證1及乙證11,乙證1及乙證12之組合足
以證明系爭專利1請求項9不具進步性。
五、系爭專利2請求項1、11是否具進步性?
㈠乙證1、9,乙證1、9、14,乙證1、9、15,乙證1、9、16之
組合足以證明系爭專利2請求項1不具進步性:
⒈乙證1係關於將芳基脲化合物(包含系爭專利2請求項1之式
(I)化合物)如索拉非尼(sorafenib)等用於治療血管
內皮生長因子(VEGF)訊號傳遞所介導之疾病如癌症等之
專利申請案公開文獻,該證據說明書第26頁第4至20行敘
明其化合物可用以製作口服藥劑,具體而言可為包含以該
化合物作為活性成分及其他添加劑的錠劑,乙證14至16均
屬運用索拉非尼(sorafenib)等化合物治療癌症相關疾
病之醫藥技術文獻,而乙證9屬錠劑製作技術之教科書,
故乙證1、9、14至16均屬醫藥領域之技術文件而具有技術
領域之關連性,且涉及口服錠劑製作或應用之共通問題,
是以,熟習該項技術者為提升乙證1所揭示化合物之應用
性,當會有動機組合乙證1及乙證9,乙證1、乙證9及乙證
14,乙證1、乙證9及乙證15,乙證1、乙證9及乙證16,以
將其製成錠劑或應用於癌症之治療。
⒉乙證1揭露關於芳基脲化合物用於治療血管內皮生長因子(
VEGF)訊號傳遞所介導之疾病,例如治療腫瘤之用途(參
乙證1摘要、說明書第17頁第11行等),乙證1請求項22並
揭露一種治療方法,該方法包含使用「N-(4-氯-3-(三氟
甲基)苯基)-N’-(4-(2-(N-甲基氨基甲醯基)-4-吡啶氧基)
苯基)甲苯磺酸脲酯」化合物治療該疾病(該化合物即為
系爭專利2請求項1所界定之活性試劑),此外,乙證1說明
書第26頁第4-20行敘明其化合物可用以製作口服藥劑組合
物(即相當於系爭專利2此請求項所界定之醫藥組成物),
且該組合物係可根據領域中已知的合適方法製備,這類組
合物可包括選自包含以下之群組的一或多種試劑:稀釋劑
、甜味劑、調味劑、著色劑和防腐劑,以提供口服製劑,
錠劑含有活性成分,且混合有製造錠劑適用的無毒可藥用
賦形劑(相當於系爭專利2此請求項所界定之含有賦形劑之
錠劑),這些賦形劑可為惰性稀釋劑、造粒劑、崩散劑、
黏合劑、潤滑劑/表面活性劑等(即相當於系爭專利2此請
求項所界定之賦形劑成分等技術特徵)。乙證1揭露內容與
系爭專利2請求項1之差異在於,乙證1所揭示者之活性試
劑化合物應可為任何適當含量,故其並未明確揭露該化合
物佔該組成物之重量計為55%以上。又查乙證9係為系爭專
利2優先權日前出版之錠劑教科書,其內容可視為該優先
權日前之通常知識,該證據第64頁右欄第3完整段落揭露
「一般而言會將錠劑製作得應越小越好,特別是必須整顆
吞嚥的錠劑」,其第65頁表2/1建議活性試劑的各種劑量
對應所需錠劑之總重錠劑尺寸,例如以「活性成分劑量為
250至350mg需要錠劑280至400mg」換算,可推知活性成分
可佔錠劑總重量至少可約為62.5%(250/400×100=62.5%),
例如可為約89.3%(250/280×100=89.3%)、87.5%(350/400×
100=87.5%)等,故乙證9已實質揭露活性成分可佔錠劑總
重量超過55%以上之技術特徵(即對應於系爭專利2請求項2
所界定之高藥劑載量技術特徵);再查,藉由調控藥劑之
成分組成(如活性試劑含量比例、賦形劑類別等)以適度調
整藥劑特性(如硬度、釋放速率等)亦係相關技術領域之通
常知識,且如前述,由於乙證1已揭示包含該式I化合物口
服組成物可經合適方法製備,如可為錠劑,並揭露可使用
稀釋劑、造粒劑、崩散劑、黏合劑、潤滑劑/表面活性劑
等賦形劑,故可與乙證9錠劑製備中關於活性成分重量與
對應錠劑總重量之技術相連結,是以,熟習該項技術者為
提升乙證1之化合物的應用性(如製成藥劑等),當會有合
理動機將乙證9揭露錠劑製作相關技術內容運用於乙證1所
揭露之化合物,並經簡單試驗(如成分組成之最佳化試驗
)而完成如系爭專利2請求項1之發明;另查系爭專利2說
明書雖揭露約80wt%之式(I)化合物之甲苯磺酸鹽(即4{
4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-羧
酸甲醯胺之對甲苯磺酸)錠劑(A-D錠)之實施例,然並
無該化合物含量55%以下之對照例進行比較,尚無法認定
該實施例所呈功效係由於該差異特徵之存在所造成,且系
爭專利2說明書亦未提供55%以上或55%以下之式(I)化合
物之甲苯磺酸鹽於相同錠劑配方成分情況下,55%以上之
式(I)化合物之甲苯磺酸鹽之錠劑可產生何種有利功效
,亦無從進行其發明對照先前技術有利功效之判斷,故應
認該發明係熟習該項技術者基於乙證1及乙證9等先前技術
之內容能經一般例行性試驗而可輕易完成的,因此,乙證
1及乙證9之組合當足以證明系爭專利2請求項1不具進步性
。
⒊熟習該項技術者基於乙證1、乙證9之組合能輕易完成系爭
專利2請求項1所界定發明,同理,乙證1、乙證9及乙證14
,乙證1、乙證9及乙證15,乙證1、乙證9及乙證16之組合
當亦足以證明系爭專利2請求項1不具進步性。
⒋原告雖主張通常知識者並無動機結合上開證據云云,惟乙
證1所欲解決的問題除了原告所稱之「具有治療VEGF相關
疾病之化合物」以外,由於乙證1第26頁第4至20行亦揭示
化合物可製作為口服藥劑,可為包含以該化合物作為活性
成分及其他添加劑的錠劑,因此乙證1所欲解決的問題亦
包含了「如何製備適合口服藥劑的的化合物活性成分形式
」,已如前述,上開證據均屬醫藥技術領域,且涉及口服
錠劑製作或應用之共通問題,所欲解決的問題相同,故熟
習該項技術者自有組合動機,原告之主張並不可採。
⒌原告又主張,乙證9表2/1之概述以及標題皆記載「增量」
、表格第2欄卻又列出「藥錠質量」而使有效成分之含量
未達50wt%等云云(原告113年10月8日民事準備(三)狀第31
至32頁),但就製藥相關技術領域之通常知識而言,藥錠
質量即有效成分含量與增量之總和,雖該證據在不同處採
用了不同用語,熟習該項技術者仍可依用語之個別定義經
換算而輕易獲得該證據所揭示錠劑中有效成分(即活性試
劑)之對應含量,其換算結果業如前述,自難謂必然會有
原告所稱熟習該項技術者對該證據所揭示內容產生誤解之
情事;此外,由於錠劑有效成分含量比率本為藥劑製作時
會進行考量之因素,且係依實際應用之需(如性質、安定
性等)經一般例行試驗即可完成,縱認乙證9表2/1概述記
載增量、第二欄標題列所示者卻為藥錠質量之記載,會導
致該證據所揭示有效成分含量亦有可能為小於50%者之情
事,熟習該項技術者亦可依其所需於前述換算比率範圍進
行數量有限的例行試驗而輕易完成特定含量比率範圍,故
亦難謂熟習該項技術者會因誤解而無法據該證據所示內容
獲致如系爭專利2請求項1所界定活性試劑含量比率之技術
特徵,遑論據此逕謂系爭專利2請求項1之發明具有進步性
。
⒍原告雖稱製備高藥載量的藥物存在困難且高藥載量的藥物
非常少見云云(原告113年10月8日民事準備(三)狀第33頁)
,惟於實際醫藥界中,高載量錠劑之所以不常見,主要是
因為臨床試驗所提供的數據結果並不支持藥物使用如此高
的治療劑量,而非高載量錠劑的製作存在技術困難點,事
實上高載量錠劑的製備及處方技術已然發展成熟,大體上
都不脫教科書、工具書、法規規範所常見的,在藥廠實務
上,有些賦形劑的使用是一定要的,如果要做高載量,就
減少稀釋劑的使用,同時改用功能性較多的稀釋劑,而從
證據14、15、16等先前技術可知索拉菲尼的高劑量需求,
故熟習該項技術者自有動機運用習知高載量錠劑的製作技
術製備出高藥載劑量的索拉非尼之對甲苯磺酸鹽,而能輕
易完成系爭專利2請求項1之發明。
⒎原告又主張,依甲證38之Sprowl's American Pharmacy藥
劑學教科書揭示錠劑硬度越高通常崩解時間越長、與此相
對系爭專利2之發明所界定高載量技術特徵則可達成同時
具有硬度大於100N、15分鐘後近乎100%之釋放等而主張系
爭專利2請求項之發明具有無法預期之功效云云(原告113
年10月8日民事準備(三)狀第34至35頁),惟查甲證38所揭
露者主要為藥劑硬度越高通常崩解時間越長之技術內容,
並未包含硬度大於100N、15分鐘後近乎100%釋放等效果不
可共存之具體記載,故熟習該項技術者基於該證據之內容
至多僅會認為製作藥錠時應依實際所需適度考慮硬度、崩
解速度等因素之衡平而調整賦形劑之成分組成(例如欲提
高錠劑硬度時,宜注意是否調整崩解劑的含量,以免影響
釋放率)等,尚難謂會因此而認定錠劑具備該等效果係無
法預期的;況查原告所稱之具有「超過18個月之穩定性且
硬度大於100N以及於15分鐘後近乎100%之藥物釋放時間」
之功效係為由具有特定比例之特定成分所組成的錠劑(系
爭專利2第27至30頁實例1)所產生,然而該功效並非系爭
專利2請求項1中界定其發明之技術特徵所導致,顯然為了
達成前述功效,足夠黏合劑、足夠崩散劑等條件亦屬必要
,而非「一包含作為活性試劑之以該組成物之重量計為至
少55%部分4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-苯氧基
}-吡啶-2-羧酸甲醯胺之對甲苯磺酸鹽及至少一種選自於
填充物、崩散劑、黏合劑、潤滑劑及表面活性劑所組成群
組之醫藥上可接受的賦形劑之錠劑」(系爭專利2請求項1
之技術特徵)即可導致前述功效,亦即並非系爭專利2請求
項1所涵蓋的醫藥組成物皆可產生前述功效,實難謂系爭
專利2請求項1對照先前技術具有無法預期的功效,遑論如
前述,該功效並非屬於無法預期之功效。
㈡乙證1、9,乙證1、8、9之組合足以證明系爭專利2請求項11
不具進步性:
⒈系爭專利2請求項11之內容,已如前述。乙證1及乙證9之組
合足以證明系爭專利2請求項1不具進步性,另查乙證1已
揭露「N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N’-(4-(2-(N-甲基
氨基甲醯基)-4-吡啶氧基)苯基)甲苯磺酸脲酯」(同系
爭專利2請求項1之化合物)可治療腫瘤之生長,故熟習該
項技術者當會將該化合物用於癌症之治療,因此,熟習該
項技術者參酌乙證1及乙證9之內容當可經一般例行性試驗
而輕易完成系爭專利2請求項11之發明,乙證1及乙證9之
組合足以證明系爭專利2請求項11不具進步性。
⒉乙證1、乙證9之組合足以證明系爭專利2請求項11不具進步
性,乙證1、8、9之組合當亦足以證明系爭專利2請求項11
不具進步性。
六、原告雖主張,專利藥品因系爭專利1及系爭專利2之發明而獲
得商業上之成功,足以輔助證明系爭專利1及系爭專利2具有
進步性云云,惟所謂專利藥品能使用於上述癌症治療,係化
合物本身有調整raf、VEGFR、p38及/或flt-3激酶活性之能
力,因而具有治療癌症之功能,與系爭專利1所請化合物為
多晶型、系爭專利2所請之高藥載量醫藥組合物無直接關聯
性,即便專利藥品為熱銷藥品,亦無法據以主張此商業上的
成功,為系爭專利1及2具有進步性的輔助性判斷因素,原告
之主張,不足採信。
七、原告依專利法第96條第1項規定,請求被告防止侵害並無理
由:
按修正前智慧財產案件審理法第16條規定,當事人主張或抗
辯智慧財產權有應撤銷、廢止之原因者,法院應就其主張或
抗辯有無理由自為判斷,不適用民事訴訟法、行政訴訟法、
商標法、專利法、植物品種及種苗法或其他法律有關停止訴
訟程序之規定。前項情形,法院認有撤銷、廢止之原因時,
智慧財產權人於該民事訴訟中不得對於他造主張權利。系爭
專利1請求項1、7、9及系爭專利2請求項1、11不具進步性,
具有應撤銷之原因,原告不得對被告主張權利,故原告依專
利法第96條第1項規定,請求被告不得直接或間接、自行或
委請他人製造、為販賣之要約、販賣、使用或進口系爭藥品
,並無理由,應予駁回。原告之訴既經駁回,其假執行之聲
請失其依據,應併予駁回。
八、兩造間其餘主張及攻擊防禦方法,經本院審酌後,認於本判
決之結果不生影響,已勿庸逐一論述,附此敘明。
九、據上論結,本件原告之訴為無理由,依修正前智慧財產案件
審理法第1條,民事訴訟法第78條,判決如主文。
中 華 民 國 113 年 11 月 18 日
智慧財產第一庭
法 官 彭洪英
以上正本係照原本作成。
如對本判決上訴,須於判決送達後20日內向本院提出上訴狀。
如委任律師提起上訴者,應一併繳納上訴審裁判費。
中 華 民 國 113 年 11 月 18 日
書記官 李建毅
附圖:系爭專利1主要圖式
⒈圖1顯示化合物(I)之DSC及TGA熱分析圖
⒉圖2顯示化合物(I)之X射線繞射圖
IPCV-112-民專訴-33-20241118-2